刷新认知！一款ADC的后劲儿能有多大

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ADC领域会不断刷新你的认知，这是必然的。

高达430亿美元的并购，还有上周刚刚刷屏的第四家被收购的中国biotech，当你以为ADC领域的热度总该已经到达巅峰时，层出不穷的新消息却总会给你新的惊喜。

那如何避开繁杂的理论知识去认识ADC呢？DS-8201或许能提供点儿帮助。

DS-8201：最畅销的ADC

2023年，Enhertu（DS-8201，德曲妥珠单抗）以高达25亿美元的年销售额成功击败Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）成为年度最畅销的ADC药物。

作为拥有者之一，2023年阿斯利康通过Enhertu获得超过12亿美元的收入。

阿斯利康与DS-8201的缘分开始于五年前的一场交易。2019年4月，面临收入下滑风险的阿斯利康罕见出手，以总计69亿美元（13.5亿美元首付款+后续的研发注册和商业里程金）的高价，与第一三共针对抗体偶联药物DS-8201签订全球开发和商业化合作协议，协议指出双方将共同负责DS-8201在全球（日本除外）的开发和商业化。

彼时的DS-8201虽未上市，但已初显潜力。

对于ADC的结构，相信大部分人都已经很熟悉了，即抗体（antibody）+连接子（linker）+有效载荷（payload）。

DS-8201的抗体部分采用了曲妥珠单抗（靶向HER2的单克隆抗体），有效载荷部分为一种强效的细胞毒素——拓扑异构酶I抑制剂Dxd（deruxtecan），连接子则是一种可裂解的四肽。

值得注意的一点是，Dxd不仅能按常规程序消灭直接结合的癌细胞，还能透过细胞间隙作用于附近HER2阴性但侵袭性强的肿瘤细胞，产生“旁观者效应”，消除低表达HER2但仍具威胁的癌细胞。同时，DS-8201拥有较高的载药比（药物与抗体比约为8:1），这也进一步保证了其后续表现出的好疗效。

被阿斯利康看中时，DS-8201用于治疗HER2阳性乳腺癌/肺癌以及HER2低表达乳腺癌的临床试验正在进行中。且当时已有数据可证明DS-8201对HER2低表达，甚至只有微微阳性的患者的有效性。这意味着，DS-8201将有机会覆盖更大的乳腺癌人群，可从20%拓展到了70-80%甚至更大。

DS-8201也早就获得了FDA的初步认可。2017年FDA授予DS-8201突破性药物资格，用于已经接受HER 2 单抗治疗且在接受T-DM1（Kadcyla）治疗后病情出现进展的HER2阳性、局部晚期/转移性乳腺癌患者。

上文提到的T-DM1来自罗氏，于2013年被FDA批准上市，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。T-DM1是全球第一款靶向HER2的ADC药物，属于第二代ADC药物（第一代ADC药物中比较有代表性的是辉瑞的Mylotarg），曾长期占据最畅销ADC的位子。

可以说，DS-8201一开始瞄准的就是最强ADC的位子。再说回2023年销售额的赶超，似乎也并不值得意外。同时，由于受到DS-8201影响，Kadcyla2023年销售额下跌到19.66亿美元，根据现在正在进行的临床试验来看，未来上升空间有限。

DS-8201：新增长点来了

就在昨天，阿斯利康/第一三共宣布了一个震惊肿瘤领域的消息，：DS-8201新适应症获加速批准，以后只要是HER2阳性的实体瘤患者，无论什么癌种，都能用DS-8201了。

新闻稿原文的表述是：DS-8201已获FDA加速批准，用于治疗既往接受过全身治疗且没有令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者。

图片来源：阿斯利康官网

这是ADC领域的一个大突破，首款不限癌种的ADC诞生了。

新适应症的获批将为DS-8201销售额再创新高提供动能，这对于现如今的DS-8201很重要。

2019年12月，DS-8201被FDA批准上市，随后相继在日本、欧盟等30多个地区的准入成功。2023年2月，DS-8201又被NMPA批准上市，用于治疗HER2阳性乳腺癌。随着准入地区和适应症的不断扩大，DS8201的销售额也一直稳步增长。

但是，根据阿斯利康2023年报，DS-8201在美国地区销售额的增长幅度依然放缓，同比114%的销售增幅主要由欧洲和其他地区贡献。

要强调的是，在DS-8201全球市场中，美国地区的销售额占比超过一半。再者欧洲和其他地区能在2023年有明显增幅，依靠的是准入初期放量或新适应症扩展，难以保证后续还能继续保持同样的增长幅度。

图片来源：阿斯利康及第一三共官网

所以，此次新适应的开辟可谓是雪中送炭，正解燃眉之急（略微夸张得讲）。

根据此次发布的新闻稿可知，此次批准基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02三项研究的积极结果，完全批准取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。

在此之前，DS8201共获批6个适应症，覆盖了HER2阳性/HER2低表达的乳腺癌、晚期胃癌、非小细胞肺癌等。

图片来源：第一三共官网

新适应症获批后，DS-8201覆盖的癌种将扩大到胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌等（简单举例，并不是所有）。

这将ADC药物的应用范围拉到了一个新高度，也让人不仅发问是不是只要靶点本身够强，再用ADC进行加持，就能有无限可能。

这里有必要简单介绍一下HER2——ADC领域最热门的靶点。

HER2，英文全称为Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，即人表皮生长因子受体2，是一种位于细胞膜上的酪氨酸激酶受体蛋白，属于ErbB/HER家族成员之一，其他成员包括HER1（EGFR/erbB1）、HER3（erbB3）和HER4（erbB4）。HER2一般在正常情况下表达低或不表达，但在多种恶性肿瘤中高表达。有文献报道，HER2高表达在乳腺癌检出率约11-25%，胃癌检出率约7-34%，食管和胃食管结合部癌检出率约12-14%，胆管癌检出率约12.8%，结直肠癌检出率约1.6-5%。

同样在多种肿瘤中高表达的还有Claudin18.2（CLDN18.2）。最初，CLDN18.2 蛋白仅被发现高表达于多种胃癌组织。但随后有研究表明，CLDN18.2 也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌，以及肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达。

目前，信达生物、康诺亚/阿斯利康的CLDN18.2 ADC均已进入III期临床阶段。按逻辑进行不成熟推测，是不是一众在研的Claudin18.2 ADC将来也有机会复刻类似DS-8201今日的成功。

小结

DS-8201的喜，对于竞争对手来讲就是无尽的忧。同为HER2 ADC，除了经常被拉出来比较的罗氏TDM-1，荣昌生物的维迪西妥单抗也早在2021年就获NMPA批准上市。除此之外，恒瑞医药、复星医药及石药集团等一众国内企业研发的HER2 ADC也已经在路上。

如今DS-8201展现出的后劲或许已影响到不少还在研HER2 ADC药物的未来。

参考资料

1.各公司官网

2.Min Yan , Maria Schwaederle, David Arguello,et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients[J]. Cancer Metastasis Rev,2015 Mar;34(1):157-64.

3.其他公开资料

封面图来源：PIXABAY

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